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遺傳性酪氨酸血癥Ⅰ型(HT-1)是因延胡索酰乙酰乙酸水解酶缺陷所致一種染色體隱性遺傳代謝病。

患者體內酪氨酸分解代謝受阻,毒性代謝物蓄積,導致肝功能損害、腎小管功能障礙及神經危象,患肝細胞癌風險加大。

本病多於嬰兒期起病,獲得及時診治者總體後。

新生兒篩查可早期發現無症狀患兒,琥珀酰丙酮作為篩查指標具有特異度及敏感度。

典型生化指標改變及分子遺傳學檢測結果可幫助明確診斷。

尼西農聯酪氨酸飲食治療可顯著改善患者後,於沒有條件使用尼替西農患者,肝移植是治療手段。

酶替代療法、肝細胞移植及基因治療於臨牀研究階段,有望日後患者提供治療方案。

Hereditary tyrosinemia type Ⅰ (HT-1) is a severe autosomal recessive inherited metabolic disease. Due to the deficiency of fumarylacetoacetase hydrolase (FAH), the toxic metabolites are accumulated in the body, resulting in severe liver dysfunction, renal tubular dysfunctions, neurological crises, and the increased risk of hepatocellular carcinoma. Clinical symptoms typically begin at 1 year after the birth; the prognosis of patients is poor if they are not treated timely. Succinylacetone is a specific and sensitive marker for HT-1, and the screening in newborns can make early diagnosis of HT-1 at the asymptomatic stage. The diagnosis of HT-1 can be confirmed based on the characteristic biochemical findings and molecular testing of mutations in both alleles of
FAHgene. Combined treatment with nitisinone and a low tyrosine diet may significantly improve outcomes for patients. Liver transplantation is an effective treatment in cases where nitisinone is not available. Some novel HT-1 treatments are in clinical trials, including enzyme replacement therapy, hepatocyte transplantation and gene-targeted therapy.
HT-1是於酪氨酸分解代謝途徑中末酶FAH缺陷導致遺傳代謝病。

發病年齡及臨牀表現,本病分為急性型、亞急性型和慢性型。

HT-1全球發病率為1/120 000~1/100 000

[1]
,發病率有種族和地區差異,加拿大魁北克省Saguenay-Lac-St-Jean地區加拿大法語人羣、芬蘭博騰區芬蘭人羣及英國伯明翰市巴基斯坦移民人羣發

[2]
,其中Saguenay-Lac-St-Jean地區發病率,達1/1846

[3]

目前該病我國總體發病率,浙江省新生兒疾病篩查中心應用串聯質譜法2 188 784名新生兒進行篩查,診1例HT-1患兒

[4]

我國遺傳代謝病篩查診斷能力提高,國內HT-1病例報道增多
[
5-
9]
,提示該病我國並非十分。

為提高臨牀該病認識,本文HT-1病因、臨牀表現、篩查和診治方面研究進展作一綜述。

FAH作為酪氨酸分解代謝途徑中末酶,可酪氨酸代謝生成FAA分解為延胡索酸和乙酰乙酸,參與糖和脂肪酸代謝。

編碼FAH基因
FAH定位於常染色體15q23~q25,總長30~35 kb,包含14個外顯子,主要肝臟和腎臟表達。

FAH突變導致FAH缺陷。

FAH缺陷導致酪氨酸分解代謝受阻,FAA及其前體物質MAA細胞質中蓄積,蓄積FAA和MAA可衍生為琥珀酰乙酰乙酸,並進一步代謝生成SA。

FAA和SA主要毒性中間代謝產物。

FAA可胞外信號調節激酶信號通路導致有絲分裂和基因組不穩定性

[10]
,並可抑制DNA鹼基切除修復,導致DNA氧化損傷積累,增加致突變性病變

[11]

SA可Nrf2/IGF1R信號軸,下游抗凋亡信號通路,促進肝癌發生和發展

[12]

同時,SA可作ALAD競爭性抑制劑,抑制ALA脱水縮合生成卟膽原,導致血紅素合成減少,ALA大量蓄積並通過尿液排出

[13]
,引起急性間歇性卟啉症樣改變

[14]

SA可通過改變膜流動性、破壞膜結構導致腎小管功能,引起繼發性範科尼綜合徵

[15]

FAA和SA可抑制蛋氨酸S-腺苷轉移酶及4HPPD活性,導致繼發性蛋氨酸血癥,並導致酪氨酸水平進一步升高,血液和尿液中出現4-羥基苯丙酮酸、4-羥基苯乳酸和4-羥基苯乙酸

[16]


FAH基因主要肝臟及腎臟中表達,HT-1主要累及肝臟和腎臟。

HT-1病因及發病機制見
圖1。

遺傳性酪氨酸血癥Ⅰ型病因及發病機制示意苯丙氨酸合成及飲食或自身蛋白質分解生成酪氨酸可一系列酶催化下分解代謝延胡索酸和乙酰乙酸參與糖和脂肪酸代謝. 酪氨酸代謝途徑中末酶延胡索酰乙酰乙酸水解酶缺陷直接導致酪氨酸代謝產物延胡索酰乙酰乙酸分解受阻,延胡索酰乙酰乙酸及其前體物質馬來酰乙酰乙酸蓄積,進而衍生為琥珀酰乙酰乙酸,並進一步代謝生成琥珀酰丙酮. 延胡索酰乙酰乙酸及琥珀酰丙酮可誘導肝細胞癌. 琥珀酰丙酮可導致肝損害及腎小管功能. 琥珀酰丙酮可競爭性抑制δ-氨基乙酰丙酸脱水酶活性,抑制δ-氨基-γ-酮戊酸脱水縮合生成卟膽原,導致血紅素合成減少,出現急性間歇性卟啉症樣改變. 延胡索酰乙酰乙酸及琥珀酰丙酮可抑制蛋氨酸S-腺苷轉移酶及4-羥基苯丙酮酸雙加氧酶活性,導致繼發性蛋氨酸血癥,並導致酪氨酸水平進一步升高.HT-1多於新生兒期及嬰兒期起病,進行性肝功能損害、腎小管功能障礙及急性間歇性卟啉症樣神經精神系統症狀主要臨牀表現。

分子遺傳學檢測
FAH存在雙等位基因突變可作診斷金標準。

急性型患兒多出生後2個月內發病,急性肝功能衰竭為主要表現,典型臨牀表現包括凝血功能、黃疸、貧血、低血糖、腹水、肝脾及肝硬化,部分患兒可伴有胰島素血癥
[
17-
18]
,病情進展。

亞急性型患兒於出生後26個月發病,臨牀表現急性型相似,同時可有生髮育落後、磷性佝僂病,病情進展。

慢性型患兒於6月齡後起病,病情進展,可有程度肝功能損害、肝硬化,腎小管功能障礙及神經精神症狀其他兩型顯著,表現範科尼綜合徵、腎小管酸中毒、磷性佝僂病,可反覆發生意識狀態改變、腹痛、腹脹、嘔吐、肌、呼吸肌麻痹等為主要表現急性間歇性卟啉症樣神經危象,每次持續1~7 d,時可危及生命。

各型患兒患肝細胞癌風險升高,且發生肝細胞癌年齡人羣顯著提前,治療患兒如早期發生急性肝衰竭後得以倖存,2歲後發生肝細胞癌概率40%

[19]

部分患者可存在性心肌病
[
20-
21]

治療HT-1患兒總體後,急性型患兒2年存活率29%,死因主要為急性肝功能衰竭及反覆出血;亞急性型患兒2年存活率74%,5年存活率30%,死因主要肝細胞癌及肝功能衰竭;慢性型患兒病情進展,2年存活率96%,5年存活率60%,死因主要肝細胞癌及神經危象

[22]

與其他非特異性肝病相比,HT-1患者血清甲胎蛋白濃度顯著升高,高達160 000 μg/L(正常值:3個月以下嬰兒於1000 μg/L,3個月18歲兒童於12 μg/L);凝血功能障礙,凝血酶原時間及活化部分凝血活酶時間延長;轉氨酶和膽紅素中度升高或。

此外,患兒可出現鹼性磷酸酶增高、血磷降低、血糖降低;尿檢查可見糖尿、蛋白尿;血常規檢查可見貧血、血小板減少。

應用串聯質譜法及氣相色譜-質譜法檢測血液、尿液中SA水平顯著升高HT-1特異性改變。

血氨基酸分析有酪氨酸水平升高,同時可有血蛋氨酸、苯丙氨酸水平升高。

尿有機酸分析酪氨酸代謝物4-羥基苯複合物如4-羥基苯丙酮、4-羥基苯乳酸、4-羥基苯乙酸升高。

尿卟啉譜分析可見尿ALA排泄增加。

部分患兒可存在繼發性半乳糖血症,可見血半乳糖水平升高、尿液中半乳糖及其代謝產物如半乳糖醇升高
[
23-
24]

肝腎影像學檢查於評估及監測HT-1患兒病情很。

腹部超聲檢測結節(直徑於10 mm)磁共振成像,通過定期超聲監測可及時識別直徑2 mm結節,有助於發現早期癌變。

如超聲發現結節進一步行腹部磁共振成像或CT檢查,有助於進一步區分性結節。

彩色多普勒超聲檢查可用於評估肝血管和門靜脈高壓。

腎臟超聲檢查可及時發現腎臟結構改變,如腎小管擴張、回聲增強、腎臟增大、腎囊腫及鈣質沉着症。

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分子遺傳學檢測是明確HT-1診斷可靠方法,目前報道
FAH基因致病突變100餘種,種族存在熱點突變。

其中,c.1062+5G>A(IVS12 + 5G>A)和c.554-1G>T(IVS6-1G>T)廣泛分佈於種族患者

[2]

目前,國內報道10例患者基因突變分析結果,c.455G>A和c.1027G>A可能我國HT-1患者熱點突變
[
4-
9,
25]

新生兒篩查是早期發現無症狀期HT-1患兒最佳方法。

早期大多數國家和地區酪氨酸作為篩查HT-1主要標誌物,但酪氨酸水平升高見於新生兒一過性酪氨酸血癥,亦可見於遺傳性酪氨酸血癥Ⅱ型、遺傳性酪氨酸血癥Ⅲ型和其他肝病患兒,缺乏特異性;且部分HT-1患兒出生後早期血酪氨酸水平可處於範圍,如加拿大魁北克省統計數據顯示確診患兒血酪氨酸(189±67) μmol/L,而新生兒酪氨酸水平(151±51) μmol/L,兩組數據重疊

[26]
,酪氨酸水平作為篩查指標可導致28%患兒漏診

[27]
,因此酪氨酸作為一級篩查指標。

目前普遍認為SA作為HT-1篩查指標具有敏感度和特異度
[
28-
29]

加拿大魁北克省自1998年使用SA作為一級篩查指標以來,發現漏診病例,陰性預測值為100%,陽性預測值為79.1%,假陽性率由以酪氨酸作為一級篩查指標並以間接半定量、定量檢測SA作為二級篩查指標時0.01%下降0.0001%

[26]

20世紀主要依靠比色法檢測ALAD活性實現SA間接半定量測定,但檢測效率。

2004年Allard

[30]
實現了應用串聯質譜法幹血斑直接定量檢測SA,但該方法SA提取並衍生化,限制了其新生兒篩查中應用。

非衍生法試劑盒出現打破這一侷限,實現同時檢測酪氨酸和SA,提高了篩查效率

[31]

目前,串聯質譜衍生法已成HT-1主流篩查方法。

於國家/地區篩查策略及所用檢測技術有差異,各篩查實驗室陽性切值設定有所不同,加拿大魁北克省串聯質譜衍生法檢測SA作為一級篩查,切值0.7 μmol/L;以間接定量測定SA作為二級篩查,切值2.5 μmol/L當量,如結果不一致取樣檢測

[26]

許多地區進行一級篩查,串聯質譜法檢測SA水平,切值選擇1.29 μmol/L到10.00 μmol/L

[29]

採用串聯質譜衍生法試劑盒提取SA回收率,應切值設定避免漏診

[32]

HT-1診斷主要臨牀表現、生化檢測和基因突變分析結果進行綜合分析。

典型生化改變(血、尿SA水平升高,伴血酪氨酸、蛋氨酸和苯丙氨酸水平升高)可明確診斷,其中血液和/或尿液SA水平升高是生化診斷。

但目前出現無SA升高HT-1病例及於MAA異構酶缺乏症(
GSTZ1突變,而非
FAH突變)導致持續SA水平升高而伴有HT-1樣臨牀症狀病例報道
[
33-
34]

分子遺傳學檢測
FAH存在雙等位基因突變可作診斷金標準。

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遺傳性果糖不耐受症- 兒童的健康問題

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臨牀上HT-1以下疾病進行鑑別診斷:①引起血酪氨酸水平升高疾病,如遺傳性酪氨酸血癥Ⅱ型及Ⅲ型、新生兒一過性酪氨酸血癥、高蛋白質飲食或靜脈營養引起暫時性血酪氨酸水平升高。

其中新生兒一過性酪氨酸血癥是新生兒期出現酪氨酸水平升高見原因,4HPPD性功能有關,無臨牀症狀無臨牀幹,酪氨酸水平可自行恢復;遺傳性酪氨酸血癥Ⅱ型、Ⅲ型患者血酪氨酸多升高,但伴有血尿SA升高,遺傳性酪氨酸血癥Ⅱ型角膜增厚、掌蹠角化及發育落後主要表現,遺傳性酪氨酸血癥Ⅲ型臨牀表現定,兩者無肝腎功能損害,
TAT和
HPD基因突變分析可輔助鑑別。

②引起血蛋氨酸水平升高疾病,型半胱氨酸血癥、蛋氨酸血癥。

③導致早期急性肝損害疾病,如NICCD、半乳糖血症、遺傳性果糖症、線粒體病其他早期肝損害主要表現遺傳代謝病,以及細菌、病毒感染導致肝臟損害。

其中,NICCD臨牀多見,因其患兒出生後早期出現肝功能、生髮育落後、凝血功能障礙、低血糖表現,可有血蛋氨酸、酪氨酸水平升高,尿中4-羥基苯複合物水平升高,HT-1混淆。

但NICCD患兒肝內膽汁淤積顯著,血尿SA,典型病例血瓜氨酸、蛋氨酸、蘇氨酸、賴氨酸、精氨酸多種氨基酸升高,而纈氨酸、亮氨酸和異亮氨酸水平下降,伴長鏈酰基肉鹼水平升高,可臨牀表現、生化指標改變及基因突變分析加以鑑別。

④腎小管疾病,如胱氨酸尿、眼腦腎綜合徵、範科尼綜合徵、腎小管性酸中毒。

⑤出現神經危象患兒急腹症、急性間歇性卟啉病、急性炎症性脱髓鞘性多發性神經病、中樞神經系統感染、顱內出血、滲性脱水等鑑別。

⑥有佝僂病表現患者維生素D缺乏性佝僂病、原發性磷性佝僂病、遺傳性選擇性1,25—二羥維生素D3缺乏症、遺傳性維生素D抵抗性佝僂病鑑別。

20世紀90年代以前,HT-1主要治療方案是限制飲食中酪氨酸及其前體物質苯丙氨酸攝入,但因FAH處於酪氨酸代謝通路末端,通過限制酪氨酸及苯丙氨酸攝入量減少毒性中間代謝產物生成,故飲食治療效果,不能改善患者肝腎及神經系統損害和降低肝細胞癌發生率。

飲食治療原則通過限制天然蛋白攝入維持血氨基酸水平處於範圍,同時補充無酪氨酸和無苯丙氨酸醫學用途配方食品滿足患者生髮育和機體代謝需要。

建議血酪氨酸理想控制範圍200~400 μmol/L或200~600 μmol/L,血苯丙氨酸應維持範圍

[28,

35]

患者總蛋白質需求量年齡和體重計算,75%~80%蛋白質應來源於醫學用途配方食品中遊離氨基酸。

遊離氨基酸生物利用率,故每日蛋白質攝入量應比同年齡膳食營養素參考攝入量25%

[35]

2歲以下兒童天然蛋白量2~6 g/d,2~9歲兒童天然蛋白量5~10 g/d,10~14歲青少年天然蛋白量9~10 g/d,15歲以上患者天然蛋白量11~25 g/d
[
35-
36]

如血苯丙氨酸水平過(< 20 μmol/L),應增加天然蛋白攝入,如血苯丙氨酸可額外補充苯丙氨酸 [28] 。

但額外補充苯丙氨酸可導致血酪氨酸水平升高,Van Ginkel

[37]
通過11例患者使用苯丙氨酸補充劑治療效果分析認為,每日補充20 mg/kg苯丙氨酸可改善血苯丙氨酸水平過,同時會使酪氨酸水平超過範圍,會使血、尿SA水平升高。

簡化飲食治療方案,即食物蛋白質含量將食物大體分為無需限制低蛋白食物、部分限制中等蛋白含量食物及需要嚴格限制高蛋白食物,要求將食物嚴格稱重計算酪氨酸、苯丙氨酸或蛋白質攝入量飲食治療方案,可維持代謝控制前提下,有利於提高患者治療性、改善生活質量,有利於提高患者血苯丙氨酸水平

[38]

此外,能量、維生素和礦物質攝入滿足同年齡膳食營養素參考攝入量,防止低蛋白飲食導致維生素和礦物質缺乏

[28]

1992年,研究發現尼西農可通過抑制4HPPD活性阻斷端酪氨酸代謝通路,減少FAA、MAA及SA生成,逆轉HT-1患者臨牀症狀

[39]

尼替西農作藥引入HT-1治療後改變了疾病臨牀病程。

但於尼西農可進一步導致體內酪氨酸濃度升高,聯合酪氨酸飲食防止酪氨酸蓄積引起角膜、掌蹠角化類似遺傳性酪氨酸血癥Ⅱ型症狀。

尼替西農常規起始劑量1.0 mg·kg
–1·d
–1,分兩次服用,劑量2.0 mg·kg
–1·d
–1,於急性肝功能衰竭者初始治療

[40]
,隨後通過尼替西農血藥濃度監測調整用藥劑量。

維持血尿SA於範圍前提下,將血藥濃度控制40~60 μmol/L可使病情得到控制

[28]

於尼西農半衰期,年患兒可改為每日藥改善患兒治療性

[40]

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